新上市PD-1治療費(fèi)3.9萬(wàn)封頂，免疫腫瘤市場(chǎng)怎么玩？

　　醫(yī)藥網(wǎng)8月16日訊　隨著第五個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品派安普利單抗（商名名“安尼可”，AK105）上市，中國(guó)的IO（Immmune Oncology， 免疫腫瘤）市場(chǎng)迎來(lái)了更充分的競(jìng)爭(zhēng)。

 

 

　　近日，正大天晴康方（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)的派安普利單抗注射液通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。派安普利單抗此次獲批的適應(yīng)癥是至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL），算是一個(gè)發(fā)病率較低的腫瘤。

 

　　除了已獲批的適應(yīng)癥，派安普利單抗的另一個(gè)適應(yīng)癥聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）也已遞交上市申請(qǐng)。此前，其還在美國(guó)遞交了三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)，且獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定、快速通道資格和孤兒藥資格。

 

　　值得關(guān)注的是，之前上市的國(guó)內(nèi)PD-1廠商也都以小瘤種作為上市第一適應(yīng)癥，君實(shí)生物的第一個(gè)獲批適應(yīng)癥是黑色素瘤，信達(dá)生物、百濟(jì)神州和恒瑞醫(yī)藥的第一個(gè)獲批適應(yīng)癥都不約而同地是至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型的霍奇金淋巴瘤，畢竟先上市才是王道，上市后才有更多的機(jī)會(huì)和可能性。

 

　　當(dāng)前，先發(fā)公司都已針對(duì)諸多適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)布局，在第一個(gè)適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)時(shí)還有很多其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)已經(jīng)有數(shù)據(jù)，甚至部分適應(yīng)癥已經(jīng)結(jié)束注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)即將獲批，君實(shí)生物的PD-1產(chǎn)品拓益上市后又獲得了鼻咽癌和尿路上皮癌適應(yīng)癥，百濟(jì)神州的PD-1產(chǎn)品百澤安陸續(xù)獲得了尿路上皮癌和非鱗狀NSCLC的一線治療適應(yīng)癥，恒瑞的PD-1產(chǎn)品艾瑞卡也獲得了肝細(xì)胞癌、非鱗狀NSCLC及食管癌的適應(yīng)癥。

 

　　布局這一領(lǐng)域的跨國(guó)藥企走的卻是相反路線。這些公司的產(chǎn)品已經(jīng)在國(guó)外上市，因此申請(qǐng)的適應(yīng)癥都是發(fā)病率比較高的癌種，比如O藥（Opdivo，歐狄沃）的第一個(gè)適應(yīng)癥就是經(jīng)過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，K藥雖然第一個(gè)獲批適應(yīng)癥是黑色素瘤，但是幾個(gè)月后大癌種NSCLC適應(yīng)癥相繼獲批，阿斯利康的英飛凡（Imfinzi）和羅氏的泰圣奇（Tecentriq）第一個(gè)適應(yīng)癥也都與肺癌相關(guān)。

 

 

　　對(duì)于安尼可（AK105）的上市，大部分PD-1公司和券商分析師早有預(yù)期，但是在8月11日傳出安尼可贈(zèng)藥政策后的兩天，相關(guān)PD-1公司（康方生物、中國(guó)生物制藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物等）股價(jià)卻出現(xiàn)明顯下跌趨勢(shì)，原因何在？

 

　　康方生物官網(wǎng)資料顯示，派安普利單抗是采用免疫球蛋白G1亞型且經(jīng)結(jié)晶（Fc）段改造的新型抗PD-1單抗，其抗原結(jié)合解離速率更慢。這些特點(diǎn)使其可持久阻斷PD-1通路的活性，維持更強(qiáng)的T細(xì)胞抗腫瘤活性。廠商認(rèn)為，這款PD-1產(chǎn)品和已上市PD-1產(chǎn)品具有差異化，那么，其價(jià)格是否略高于已上市PD-1？完全不是。

 

　　作為PD-1第二批上市的重磅玩家，剛上市就推出了驚人的“第一次治療免費(fèi)（部分患者），治療費(fèi)用3.9萬(wàn)（元）封頂”低價(jià)：買(mǎi)2（周期）贈(zèng)1（周期），再買(mǎi)2（周期）贈(zèng)送到疾病進(jìn)展 （ Progressive Disease，PD）。自費(fèi)4個(gè)療程，每療程2支，即自費(fèi)8支就可終生免費(fèi)使用，零售價(jià)每支4875元。

 

　　市場(chǎng)意識(shí)到，PD-1未來(lái)的價(jià)格或會(huì)以此次的4萬(wàn)元作為錨點(diǎn)，打破了眾多PD-1廠家及券商分析師的預(yù)期。

 

　　安尼可的研發(fā)企業(yè)康方生物在2020年的招股書(shū)中提到，2021年中國(guó)免疫腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模為40億美元，2025年將上漲到157億美元，2030年達(dá)到200億美元規(guī)模。

 

　　但基于最近公布的PD-1產(chǎn)品價(jià)格，除了進(jìn)口產(chǎn)品如O藥、K藥仍然需要超過(guò)10萬(wàn)元人民幣年治療費(fèi)用外，國(guó)產(chǎn)PD-1的年治療費(fèi)用都在5萬(wàn)～7萬(wàn)元，那就不要指望2025年能達(dá)到157億美元的市場(chǎng)容量了。

 

　　市場(chǎng)容量的推算誤差主要來(lái)自于對(duì)PD-1產(chǎn)品的價(jià)格預(yù)測(cè)。2018年以前，分析師普遍認(rèn)為，IO產(chǎn)品應(yīng)該能夠維持約10萬(wàn)元的年治療費(fèi)用，畢竟這個(gè)數(shù)字對(duì)比國(guó)外O藥和K藥的價(jià)格已經(jīng)是極具性?xún)r(jià)比了。然而，中國(guó)市場(chǎng)的PD-1產(chǎn)品價(jià)格正在不斷打破大部分分析師預(yù)期，隨著未來(lái)更多IO產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保目錄，其產(chǎn)品價(jià)格或許仍有下降空間。

 

 

　　在這樣的競(jìng)爭(zhēng)格局下，PD-1產(chǎn)品如何占據(jù)一席之地？首先，生產(chǎn)成本必須足夠低，平均每個(gè)病人年用量的生產(chǎn)成本不能高于1萬(wàn)元人民幣。這就意味著，不能使用1000L級(jí)別的一次性生物反應(yīng)器。

 

　　信達(dá)生物2020年業(yè)績(jī)公告顯示，其PD-1產(chǎn)品達(dá)伯舒2019年醫(yī)保談判降價(jià)后，信達(dá)生物2020年上半年銷(xiāo)售毛利率降至79.9%，2020年Q4達(dá)伯舒生產(chǎn)線由規(guī)模較小的一次性生物反應(yīng)器轉(zhuǎn)移至大型不銹鋼生物反應(yīng)器后，2020全年毛利率回升至83.6%，未來(lái)隨著全部使用大型反應(yīng)器，毛利率可能進(jìn)一步提升。由此可見(jiàn)，只有使用上萬(wàn)升的不銹鋼生物反應(yīng)器生產(chǎn)PD-1產(chǎn)品才能夠承受低價(jià)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。這就要求產(chǎn)品銷(xiāo)量必須足夠大，否則就支撐不起那么大的產(chǎn)能。

 

　　從目前康方生物的布局來(lái)看，初期生產(chǎn)大概率采用一次性生物反應(yīng)器，產(chǎn)能比較有限，成本可能較高。同時(shí)，康方生物的核心產(chǎn)品并不是剛上市的AK105，而是AK104。雖然康方生物官網(wǎng)提及，有三個(gè)生產(chǎn)基地，筆者估計(jì)，不可能都是為AK105準(zhǔn)備，甚至可能大部分是給后續(xù)的AK104等產(chǎn)品做準(zhǔn)備?；诳捣缴锖椭袊?guó)生物制藥（正大天晴的母公司）的合營(yíng)公司協(xié)議，AK105項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化初期，合營(yíng)公司將委托康方生物生產(chǎn)。后續(xù)，隨著生產(chǎn)工藝進(jìn)一步優(yōu)化，生產(chǎn)場(chǎng)地可向正大天晴轉(zhuǎn)移。

 

 

　　除了降低生產(chǎn)成本，還要重視差異化競(jìng)爭(zhēng)。首先是產(chǎn)品差異化，類(lèi)似安尼可宣稱(chēng)的療效優(yōu)勢(shì)，當(dāng)然，這還需要經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐檢驗(yàn)。信達(dá)生物剛剛上市達(dá)伯舒時(shí)，也宣傳產(chǎn)品擁有很強(qiáng)的療效，但臨床醫(yī)生在使用后并沒(méi)有感知到達(dá)伯舒與其他國(guó)產(chǎn)PD-1的巨大差異。

 

　　其次，IO產(chǎn)品往往有多個(gè)適應(yīng)癥，且同時(shí)進(jìn)行多項(xiàng)不同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，這些適應(yīng)癥如何布局，如何重點(diǎn)突出部分適應(yīng)癥，甚至要不要降低部分適應(yīng)癥的投資，都是企業(yè)需要面臨的選擇。以O(shè)藥為例，O藥是唯一具備胃癌三線適應(yīng)癥的藥物，天然具備一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)O藥的checkmate 649臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論是在所有入組患者還是PD-L1陽(yáng)性（CPS≥5）患者中，與單獨(dú)化療相比，Opdivo聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)（既往未接受過(guò)治療的HER2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌等）患者的總生存期（OS）。因此，在胃癌的IO應(yīng)用中，O藥被臨床醫(yī)生認(rèn)為具備明顯療效優(yōu)勢(shì)。K藥在肺癌中的側(cè)重與此類(lèi)似，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性特別是強(qiáng)陽(yáng)性的一線NSCLC，醫(yī)生特別認(rèn)可K藥的療效優(yōu)勢(shì)。

 

　　由于產(chǎn)品同質(zhì)化，一位醫(yī)生不可能每個(gè)月都能處方所有PD-1產(chǎn)品，必然有所側(cè)重，因此，擁有優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)和銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)尤為重要?？捣缴镞x擇中國(guó)生物制藥作為銷(xiāo)售方，必然是考慮到中國(guó)生物制藥擁有超過(guò)12000名銷(xiāo)售代表的事實(shí)。當(dāng)然，中國(guó)生物制藥也特別需要一個(gè)PD-1產(chǎn)品拿到參與IO市場(chǎng)的“入場(chǎng)券”?？紤]到很多醫(yī)生都有使用中國(guó)生物制藥的安羅替尼搭配PD-1的習(xí)慣，兩者合作確實(shí)是各取所需。

 

　　當(dāng)然，未來(lái)還會(huì)有多個(gè)PD-1產(chǎn)品在中國(guó)上市，至于前景如何，恐怕要先回答好以下幾個(gè)核心問(wèn)題：生產(chǎn)成本有多低？產(chǎn)品是否足夠差異化？有沒(méi)有足夠多的適應(yīng)癥進(jìn)行布局并有所側(cè)重？有沒(méi)有足夠強(qiáng)大的銷(xiāo)售隊(duì)伍？投入PD-1的資本能否獲得高于投資其他醫(yī)藥領(lǐng)域的回報(bào)率？